Сучасні уявлення про терапію на підставі мікробіому. Огляд

С. М. Ткач; А. Е. Дорофєєв; Л. М. Рижий

doi:10.30978/MG-2024-1-73

Автор(и)

С. М. Ткач Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ, Україна http://orcid.org/0000-0003-1772-9562
А. Е. Дорофєєв Національний університет охорони здоров’я України імені П. Л. Шупика, Київ, Україна http://orcid.org/0000-0002-2631-8733
Л. М. Рижий Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ, Україна

DOI:

https://doi.org/10.30978/MG-2024-1-73

Ключові слова:

кишкова мікробіота, терапія на підставі мікробіому

Анотація

Останніми десятиліттями стало очевидним, що організм людини тісно пов’язаний з мікробіомом. Останній обмінюється з організмом господаря метаболітами, захищає організм від інфекційних збудників і необхідний для нормального розвитку імунної системи. Мікробіом також може реагувати на будь‑які зміни з боку господаря та змінюється (стає «дисбіотичним») під час захворювань або хворобливих станів. Обмін між господарем та мікробіомом відбувається постійно, у двох напрямах і є невід’ємним як під час здорового стану, так і під час хвороби. Тому спостерігається значний інтерес до терапії на підставі мікробіому (ТПМ) для широкого спектра захворювань людини. Мікробіом — це багаторівнева екологічна система, і будь‑який підхід, який змінює компонент цієї системи, можна вважати ТПМ, або мікробіотною терапією. Останнім часом досягнуто значного прогресу в розробці живих біопрепаратів, які допомагають відновити нормальну кишкову мікробіоту, і лікувати різні захворювання, зокрема інфекцію Clostridium difficile (CDI). Нині найпоширенішими видами ТПМ є: 1) трансплантація фекальної мікробіоти (ТФМ); 2) певний консорціум відомих мікроорганізмів, доставлених перорально або інстильованих у шлунково‑кишковий тракт; 3) додавання мікробних метаболітів (коротколанцюгових жирних кислот, бутирату тощо). Інтерес до кишкової мікробіоти особливо зріс після встановлення терапевтичної ефективності ТФМ при CDI, інших захворюваннях кишечника та деяких позакишкових хворобах, що важко піддаються лікуванню традиційними методами. Це сприяло вивченню ефективності та безпечності ТПМ, такої як класична та визначена (селективна) ТФМ, лікування фекальними спорами або нетоксигенними штамами C. difficile, класичними або новими коменсальними пробіотиками, бактеріофагами, рекомбінантними живими біотерапевтичними продуктами. Цей новий напрям лікування започаткував нову еру в удосконаленні лікування кишкових та метаболічних розладів.

Біографії авторів

С. М. Ткач, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ

д. мед. н., проф., гол. наук. співр. відділу профілактики та лікування цукрового діабету та його ускладнень

А. Е. Дорофєєв, Національний університет охорони здоров’я України імені П. Л. Шупика, Київ

д. мед. н., проф., професор кафедри терапії

Л. М. Рижий, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ

-

Посилання

Abedon ST, Kuhl SJ, Blasdel BG, Kutter EM. Phage treatment of human infections. Bacteriophage. 2011;1(2):66-85. http://doi.org/10.4161/bact.1.2.15845.

Amrane S, Hocquart M, Afouda P, Kuete E, Pham TP, Dione N, Ngom II, Valles C, Bachar D, Raoult D, Lagier JC. Metagenomic and culturomic analysis of gut microbiota dysbiosis during Clostridium difficile infection. Sci Rep. 2019 Sep 5;9(1):12807. http://doi.org/10.1038/s41598-019-49189-8. PMID: 31488869; PMCID: PMC6728329.

Baktash A, Terveer EM, Zwittink RD, Hornung BVH, Corver J, Kuijper EJ, Smits WK. Mechanistic Insights in the Success of Fecal Microbiota Transplants for the Treatment of Clostridium difficile Infections. Front Microbiol. 2018 Jun 12;9:1242. http://doi.org/10.3389/fmicb.2018.01242. PMID: 29946308; PMCID: PMC6005852.

Bates NA, Li A, Fan T, Cutcliffe MP, Dagenet CB, Sleiman KC, Ma H, Tahsin S, Garrett CS, Altemus J, Wu HJ. Gut Commensal Segmented Filamentous Bacteria Fine-Tune T Follicular Regulatory Cells to Modify the Severity of Systemic Autoimmune Arthritis. J Immunol. 2021 Mar 1;206(5):941-952. http://doi.org/10.4049/jimmunol.2000663. Epub 2021 Jan 18. PMID: 33462137; PMCID: PMC10753951.

Belkaid Y, Hand TW. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell. 2014 Mar 27;157(1):121-41. http://doi.org/10.1016/j.cell.2014.03.011. PMID: 24679531; PMCID: PMC4056765.

Brown JR, Flemer B, Joyce SA, Zulquernain A, Sheehan D, Shanahan F, O’Toole PW. Changes in microbiota composition, bile and fatty acid metabolism, in successful faecal microbiota transplantation for Clostridioides difficile infection. BMC Gastroenterol. 2018 Aug 28;18(1):131. http://doi.org/10.1186/s12876-018-0860-5. PMID: 30153805; PMCID: PMC6114236.

Cammarota G, Ianiro G, Masucci L, et al. A culturomics-based synthetic microbiota consortium, derived from successful bacterial engrafters, is a safe and effective treatment for recurrent Clostridium difficile infection: a pilot study. United European Gastroenterology Journal. 2018;6:A70-A70.

Charbonneau MR, Isabella VM, Li N, Kurtz CB. Developing a new class of engineered live bacterial therapeutics to treat human diseases. Nat Commun. 2020 Apr 8;11(1):1738. http://doi.org/10.1038/s41467-020-15508-1. PMID: 32269218; PMCID: PMC7142098.

Clooney AG, Sutton TDS, Shkoporov AN, Holohan RK, Daly KM, O’Regan O, Ryan FJ, Draper LA, Plevy SE, Ross RP, Hill C. Whole-Virome Analysis Sheds Light on Viral Dark Matter in Inflammatory Bowel Disease. Cell Host Microbe. 2019 Dec 11;26(6):764-778.e5. http://doi.org/10.1016/j.chom.2019.10.009. Epub 2019 Nov 19. PMID: 31757768.

DeFilipp Z, Bloom PP, Torres Soto M, et al. Drug-resistant E. coli bacteremia transmitted by fecal microbiota transplant. New England Journal of Medicine. 2019;381(21):2043-50. http://doi.org/10.1056/NEJMoa1910437.

Dubberke ER, Lee CH, Orenstein R, Khanna S, Hecht G, Gerding DN. Results from a randomized, placebo-controlled clinical trial of a RBX2660 — A microbiota-based drug for the prevention of Recurrent Clostridium difficile infection. Clinical Infectious Diseases. 2018;67(8):1198-204. http://doi.org/10.1093/cid/ciy259.

Eiseman B, Silen W, Bascom GS, Kauvar AJ. Fecal enema as an adjunct in the treatment of pseudomembranous enterocolitis. Surgery. 1958 Nov;44(5):854-9. PMID: 13592638.

Fan Y, Pedersen O. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nat Rev Microbiol. 2021 Jan;19(1):55-71. http://doi.org/10.1038/s41579-020-0433-9. Epub 2020 Sep 4. PMID: 32887946.

Frye RE, Rose S, Chacko J, Wynne R, Bennuri SC, Slattery JC, Tippett M, Delhey L, Melnyk S, Kahler SG, MacFabe DF. Modulation of mitochondrial function by the microbiome metabolite propionic acid in autism and control cell lines. Transl Psychiatry. 2016 Oct 25;6(10):e927. http://doi.org/10.1038/tp.2016.189. PMID: 27779624; PMCID: PMC5290345.

Gerding DN, Meyer T, Lee C, Cohen SH, Murthy UK, Poirier A, Van Schooneveld TC, Pardi DS, Ramos A, Barron MA, Chen H, Villano S. Administration of spores of nontoxigenic Clostridium difficile strain M3 for prevention of recurrent C. difficile infection: a randomized clinical trial. JAMA. 2015 May 5;313(17):1719-27. http://doi.org/10.1001/jama.2015.3725. PMID: 25942722.

Gerding DN, Sambol SP, Johnson S. Non-toxigenic clostridioides (formerly clostridium) difficile for prevention of C. difficile infection: from bench to bedside back to bench and back to bedside. Front Microbiol. 2018;9. http://doi.org/10.3389/fmicb.2018.01700.

Ghimire S, Roy C, Wongkuna S, Antony L, Maji A, Keena MC, Foley A, Scaria J. Identification of Clostridioides difficile-Inhibiting Gut Commensals Using Culturomics, Phenotyping, and Combinatorial Community Assembly. mSystems. 2020 Feb 4;5(1):e00620-19. http://doi.org/10.1128/mSystems.00620-19. PMID: 32019832; PMCID: PMC7002114.

Hayashi A, Nagao-Kitamoto H, Kitamoto S, Kim CH, Kamada N. The Butyrate-Producing Bacterium Clostridium butyricum Suppresses Clostridioides difficile Infection via Neutrophil- and Antimicrobial Cytokine-Dependent but GPR43/109a-Independent Mechanisms. J Immunol. 2021 Apr 1;206(7):1576-1585. http://doi.org/10.4049/jimmunol.2000353. Epub 2021 Feb 17. PMID: 33597149; PMCID: PMC7980534.

Heuler J, Fortier L-C, Sun X. Clostridioides difficile phage biology and application. FEMS Microbiol Rev. 2021;45(5):fuab012. http://doi.org/10.1093/femsre/fuab012.

Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, Morelli L, Canani RB, Flint HJ, Salminen S, Calder PC, Sanders ME. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 Aug;11(8):506-14. http://doi.org/10.1038/nrgastro.2014.66. Epub 2014 Jun 10. PMID: 24912386.

Hwang I, Park YJ, Kim YR, Kim YN, Ka S, Lee HY, Seong JK, Seok YJ, Kim JB. Alteration of gut microbiota by vancomycin and bacitracin improves insulin resistance via glucagon-like peptide 1 in diet-induced obesity. FASEB J. 2015 Jun;29(6):2397-411. http://doi.org/10.1096/fj.14-265983. Epub 2015 Feb 20. PMID: 25713030.

Kelly CR, Khoruts A, Staley C, et al. Effect of fecal microbiota transplantation on recurrence in multiply recurrent clostridium difficile infection. Ann Intern Med. 2016;165(9):609-16. http://doi.org/10.7326/M16-0271.

Khanna S, Pardi DS, Kelly CR, Kraft CS, Dhere T, Henn MR, Lombardo MJ, Vulic M, Ohsumi T, Winkler J, Pindar C, McGovern BH, Pomerantz RJ, Aunins JG, Cook DN, Hohmann EL. A Novel Microbiome Therapeutic Increases Gut Microbial Diversity and Prevents Recurrent Clostridium difficile Infection. J Infect Dis. 2016 Jul 15;214(2):173-81. http://doi.org/10.1093/infdis/jiv766. Epub 2016 Feb 8. PMID: 26908752.

Kwak S, Choi J, Hink T, Reske KA, Blount K, Jones C, Bost MH, Sun X, Burnham CD, Dubberke ER, Dantas G; CDC Prevention Epicenter Program. Impact of investigational microbiota therapeutic RBX2660 on the gut microbiome and resistome revealed by a placebo-controlled clinical trial. Microbiome. 2020 Aug 31;8(1):125. http://doi.org/10.1186/s40168-020-00907-9. PMID: 32862830; PMCID: PMC7457799.

Langdon A, Schwartz DJ, Bulow C, Sun X, Hink T, Reske KA, Jones C, Burnham CD, Dubberke ER, Dantas G; CDC Prevention Epicenter Program. Microbiota restoration reduces antibiotic-resistant bacteria gut colonization in patients with recurrent Clostridioides difficile infection from the open-label PUNCH CD study. Genome Med. 2021 Feb 16;13(1):28. http://doi.org/10.1186/s13073-021-00843-9. PMID: 33593430; PMCID: PMC7888090.

Lavelle A, Sokol H. Gut microbiota-derived metabolites as key actors in inflammatory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Apr;17(4):223-237. http://doi.org/10.1038/s41575-019-0258-z. Epub 2020 Feb 19. PMID: 32076145.

Leslie JL, Jenior ML, Vendrov KC, Standke AK, Barron MR, O’Brien TJ, Unverdorben L, Thaprawat P, Bergin IL, Schloss PD, Young VB. Protection from Lethal Clostridioides difficile Infection via Intraspecies Competition for Cogerminant. mBio. 2021 Mar 30;12(2):e00522-21. http://doi.org/10.1128/mBio.00522-21. PMID: 33785619; PMCID: PMC8092246.

Ma J, Erik Dubberke, Dubberke E. Current management of Clostridioides difficile infection in adults a summary of recommendations from the 2017 IDSA: SHEA clinical practice guideline. Polish Archives of Internal Medicine. 2019;129(3):189-98. http://doi.org/10.20452/pamw.4377.

Maziade PJ, Pereira P, Goldstein EJC. A decade of experience in primary prevention of clostridium difficile infection at a community hospital using the probiotic combination lactobacillus acidophilus CL1285, lactobacillus casei LBC80R, and lactobacillus rhamnosus CLR2 (Bio-K+). Clinical Infectious Diseases. 2015;60 (suppl_2):S144-7. http://doi.org/10.1093/cid/civ178.

McGovern BH, Ford CB, Henn MR, Pardi DS, Khanna S, Hohmann EL, O’Brien EJ, Desjardins CA, Bernardo P, Wortman JR, Lombardo MJ, Litcofsky KD, Winkler JA, McChalicher CWJ, Li SS, Tomlinson AD, Nandakumar M, Cook DN, Pomerantz RJ, Auninš JG, Trucksis M. SER-109, an Investigational Microbiome Drug to Reduce Recurrence After Clostridioides difficile Infection: Lessons Learned From a Phase 2 Trial. Clin Infect Dis. 2021 Jun 15;72(12):2132-2140. http://doi.org/10.1093/cid/ciaa387. PMID: 32255488; PMCID: PMC8204772.

Ozdemir T, Fedorec AJH, Danino T, Barnes CP. Synthetic biology and engineered live biotherapeutics: toward increasing system complexity. Cell Systems. 2018;7(1):5-16. http://doi.org/10.1016/j.cels.2018.06.008.

Petrof EO, Gloor GB, Vanner SJ, Weese SJ, Carter D, Daigneault MC, Brown EM, Schroeter K, Allen-Vercoe E. Stool substitute transplant therapy for the eradication of Clostridium difficile infection: ‘RePOOPulating’ the gut. Microbiome. 2013 Jan 9;1(1):3. http://doi.org/10.1186/2049-2618-1-3. PMID: 24467987; PMCID: PMC3869191.

Qiu P, Ishimoto T, Fu L, Zhang J, Zhang Z, Liu Y. The Gut Microbiota in Inflammatory Bowel Disease. Front Cell Infect Microbiol. 2022 Feb 22;12:733992. http://doi.org/10.3389/fcimb.2022.733992. PMID: 35273921; PMCID: PMC8902753.

Rajkumar C, Wilks M, Islam J, Ali K, Raftery J, Davies KA, Timeyin J, Cheek E, Cohen J; Investigators. Do probiotics prevent antibiotic-associated diarrhoea? Results of a multicentre randomized placebo-controlled trial. J Hosp Infect. 2020 Jun;105(2):280-288. http://doi.org/10.1016/j.jhin.2020.01.018. Epub 2020 Feb 7. PMID: 32035998.

Ratner M. Microbial cocktails raise bar for C. diff. treatments. Nat Biotechnol. 2020;38(12):1366-7. http://doi.org/10.1038/s41587-020-00765-8.

Rode AA, Chehri M, Krogsgaard LR, Heno KK, Svendsen AT, Ribberholt I, Helms M, Engberg J, Schønning K, Tvede M, Andersen CØ, Jensen US, Petersen AM, Bytzer P. Randomised clinical trial: a 12-strain bacterial mixture versus faecal microbiota transplantation versus vancomycin for recurrent Clostridioides difficile infections. Aliment Pharmacol Ther. 2021 May;53(9):999-1009. http://doi.org/10.1111/apt.16309. Epub 2021 Mar 10. PMID: 33694229.

Sanders ME, Merenstein DJ, Reid G, Gibson GR, Rastall RA. Probiotics and prebiotics in intestinal health and disease: from biology to the clinic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(10):605-16. http://doi.org/10.1038/s41575-019-0173-3.

Satokari R. Modulation of Gut Microbiota for Health by Current and Next-Generation Probiotics. Nutrients. 2019 Aug 15;11(8):1921. http://doi.org/10.3390/nu11081921. PMID: 31443276; PMCID: PMC6723275.

Sokol H, Leducq V, Aschard H, Pham HP, Jegou S, Landman C, Cohen D, Liguori G, Bourrier A, Nion-Larmurier I, Cosnes J, Seksik P, Langella P, Skurnik D, Richard ML, Beaugerie L. Fungal microbiota dysbiosis in IBD. Gut. 2017 Jun;66(6):1039-1048. http://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746. Epub 2016 Feb 3. PMID: 26843508; PMCID: PMC5532459.

Sorbara MT, Pamer EG. Microbiome-based therapeutics. Nat Rev Microbiol. 2022 Jun;20(6):365-380. http://doi.org/10.1038/s41579-021-00667-9. Epub 2022 Jan 6. PMID: 34992261.

Szajewska H, Kołodziej M. Systematic review with meta-analysis: Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Oct;42(7):793-801. http://doi.org/10.1111/apt.13344. Epub 2015 Jul 27. PMID: 26216624.

Tvede M, Rask-Madsen J. Bacteriotherapy for chronic relapsing Clostridium difficile diarrhoea in six patients. The Lancet. 1989;333(8648):1156-60. http://doi.org/10.1016/S0140-6736(89)92749-9.

Verdier C, Denis S, Gasc C, et al. An oral fmt capsule as efficient as an enema for microbiota reconstruction following disruption by antibiotics, as assessed in an in vitro human gut model. Microorganisms. 2021;9(2):1-24. http://doi.org/10.3390/microorganisms9020358.

Weingarden AR, Chen C, Bobr A, Yao D, Lu Y, Nelson VM, Sadowsky MJ, Khoruts A. Microbiota transplantation restores normal fecal bile acid composition in recurrent Clostridium difficile infection. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014 Feb 15;306(4):G310-9. http://doi.org/10.1152/ajpgi.00282.2013. Epub 2013 Nov 27. PMID: 24284963; PMCID: PMC3920123.

Zhang Y, Saint Fleur A, and Feng H. The development of live biotherapeutics against Clostridioides difficile infection towards reconstituting gut microbiota. Gut Microbes. 2022;14(1):e2052698. https://doi.org/10.1080/19490976.2022.2052698.